对立癌药PARP压榨剂来讲，2011年诟谇常蹩脚的一年。由于赛诺菲的iniparib在三阴性乳腺癌的III期病例执行中失利，以及阿斯利康的olaparib在卵巢癌病例实验中受挫，业界大大低沉了对研发PARP压制剂的投入和兴趣。不过，随着药物研发者们意识到iniparib其实不是一种真正的PARP压榨剂，并采取了更慎重的病例实验战略，这类药物再次东山再起。
在过去的5年里，FDA共许可了来自阿斯利康、Clovis、GSK以及辉瑞等公司的4 款PARP克服剂上市，包括olaparib、rucaparib、niraparib以及talazoparib ，这类药物最显着的是用于医治随身带BRCA渐变的卵巢癌与乳腺癌患者。
PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参加了蕴含DNA修复、基因组追求不舍性等在内的一系列细胞进程；该卵白家眷由17个成员构成，包括PARP1、PARP2等。业界研发PARP降服剂一开始是企望经由阻断高度突变的癌细胞中的DNA损伤修复，从而导致“毒性毁伤”的蕴蓄来弘扬抗癌感召。因为康健细胞内具备多条修复DNA的信号通路，是以仅战胜PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，因为BRCA等特定基因突变会破欠安其它DNA修复通路，因而会对PARP战胜剂特别急速，这也是携带BRCA渐变的卵巢癌与乳腺癌患者更易获益于PARP克服剂的起因（正常细胞中，BRCA编码的蛋白质经过同源重组通路插足DNA损伤修复；而在BRCA渐变的细胞中，这种修复机制就收效了）。
那么，PARP压制剂的抗癌作用是否只能局限于携带BRCA突变的卵巢癌与乳腺癌患者呢？越来越多的研讨证明“并非如斯”。接续发表的效果与病例数据抒发，这类药物大要会有更遍布的用途。
9月28日，GSK在ESMO聚会会议上颁布了一项代号为PRIMA的III实验的结果，该执行在新确诊的、相应含铂化疗的初期卵巢癌患者中测试了niraparib。分析结果体现，在DNA修复同源重组弱点患者中，与抚慰剂组的10.4个月比较，niraparib治疗组的中位无停顿糊口生涯期为21.9个月；而在DNA修复同源重组畸形的患者中，niraparib医治组的中位无停顿生活期也失去了改良，详细为8.1个月，慰藉剂组的对应数据为5.4个月。
图片来源：NEJM
以上数据也在同一天发表在了顶级医学期刊NEJM杂志上[1]。论文作者指出，来自同源重组正常的患者群体的钻研结果支持了一种假如，即，除了阻断DNA毁伤修复，niraparib还具有可用于抗癌的其它差异机制。他们忖度，PARP能够还列入调理了基因转录、核糖体生物发生与免疫激活。
图片源头：默沙东
不过值得一提的是，在阿斯利康与默沙东于ESCO上颁布的“olaparib结合bevacizumab治疗新确诊的、相应含铂化疗的早期卵巢癌患者”的III期实行PAOLO-1的结果中，同源重组正常的患者在接受治疗后，与劝解剂组相比，无停顿糊口生涯期无统计学差异。
GSK肿瘤学仔细人Axel Hoos以为，在同源重组正常的患者中，不合PARP压制剂的响应差异兴许与临床执行设计分歧有关，也大概与药物特性有关。与其它PARP按捺剂相比，niraparib笼统能够更好地穿透肿瘤。
除了GSK最新发布的临床数据示意PARP战胜剂有望用于治疗同源重组正常的卵巢癌患者外，接续有研究批注，PARP榨取剂还可以在卵巢癌和乳腺癌以外发扬抗癌浸染。
图片根源：PNAS
举例来说，本年7月发表在Nature上的1篇论文证明，PARP降服剂联合NK细胞疗法无望用于治疗白血病[2]；而10月7日刚才发表在PNAS上[3]的一项研讨则表现，将PARP压抑剂与DNA甲基转移酶(DNMT)榨取剂联络应用能够对非小细胞肺癌肿瘤孕育发生两重抨击打击，这类肿瘤通常与BRCA基因突变有关。
DNMT打败剂5-azacytidine群集PARP克服剂talazoparib在非小细胞肺癌模型中发生了协同细胞毒性（图片本源：PNAS）
据干系报道引见，DNMT打败剂（这类药物今朝已被准许上市，用于治疗骨髓增生异常综合征与白血病）会在癌细胞中引发一种模拟BRCA渐变的效应，从而使癌细胞相应PARP克服剂的导致死亡效应。导游该钻研的Feyruz V. Rassool博士以为，这一发现大约会扩张PARP抑制剂的使用范畴，使其不再局限于当前医治的大都遗传性癌症。
当前，Rassool博士团队正企图展开相干的临床实验，以测试“PARP压榨剂+DNMT抑制剂”团圆疗法在非小细胞肺癌患者中的医治的效果。其它，据悉，该研讨团队3年前已证明，PARP战胜剂拆散DNMT压榨剂可破欠好急性髓系白血病（AML）中的癌细胞[4]，他们现在正在AML患者中测试这一疗法，且早期结果浮现，这一药物组合耐受性良好。
总结来说，当前，药物开发者们正在奋力将PARP克服剂（作为单一疗法或联结治疗）的使用扩展到更遍及的癌症患者群体。
也许正如Hoos在Nature的一篇最新报导中所说，过去10年里，PD-1阻断抗体类药物吸收了太多“医药人”的目光和物质，在某种水平上，这也是PARP类药物被低估的原由之一。那会，人们已经初阶认识到，PARP降服剂的代价远不止已看到的，这类药物还能提供更多的医治益处。
事实PARP压迫剂能否发展成像PD-1抗体同样可医治十多种癌症的“神药”，一路守候吧！
小结
药物：PARP克服剂
杂志：NEJM、PNAS、Nature等
要点：
1）在过去的5年里，FDA共允许了4 款PARP榨取剂上市 ，这类药物最显明的是用于医治随身带BRCA突变的卵巢癌与乳腺癌患者，可是，接续发表的研究效果和病例数据表现，这类药物能够会有更遍布的用场；
2）最新发布在NEJM上的一项III履行结果注释，PARP榨取剂无望用于治疗同源重组正常的早期卵巢癌患者；
3）最新发表在PNAS上的一项钻研证实，将PARP降服剂与DNMT克服剂云集应用能够对非小细胞肺癌肿瘤产生两重攻击；
4）有观念称，过去10年里，PD-1阻断抗体类药物排汇了太多“医药人”的眼光和精神，在某种水平上，这也是PARP类药物被低估的原因之一。此刻，人们曾经劈头劈脸理解到，PARP打败剂的价值远不止已看到的，这类药物还能供应更多的治疗优点。
关系论文：
[1]Antonio González-Martín et al. Niraparibin Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM(2019).
[2] Anna M. Paczulla et al. Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their i妹妹une evasion.Nature(2019).
[3] Rachel Abbotts et al. DNA methyltransferase inhibitors induce a BRCAness phenotype that sensitizes NSCLC to PARP inhibitor and ionizing radiation. PNAS(2019).
[4] Nidal E. Muvarak et al. Enhancing the Cytotoxic Effects of PARP Inhibitors with DNA Demethylating Agents – A Potential Therapy for Cancer. Cancer Cell(2016).
参考原料：
1# PARP inhibitor pick-me-up（根源：Nature Reviews Drug Discovery）
2# LYNPARZA? (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer（源头：默沙东官网）
3# New treatment combination could work against broader array of cancer cells, study finds（来历：马里兰大学医学院）
