替诺福韦的二次升级

文章来源:健康时报 2019-09-21 13:40

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题记 
近9000万的HBV沾染者,界说了我国为乙肝大国;基数宏大的HBV净化,导致了我国拥有全世界近一半的肝癌患者;乙肝治愈性药物病例亟需,恩替卡韦占据市场多年;“4+7”的推出,HBV患者的用药遍及大幅度前进;2016年替诺福韦艾拉酚胺获批上市,被誉为“今朝最优”...那么,今朝最优的替诺福韦艾拉酚胺都有哪些本性?概略撼动国际乙肝医治药物市场? 
1. 药物基本静态 
 
替诺福韦艾拉酚胺,又叫磷丙替诺福韦,原研公司为吉利德,一种核苷类逆转录酶按捺剂,是替诺福韦的前药。与替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比,本品具备更强的抗病毒活性,能更无效的进入淋巴构造。体外实行数据体现,TAF 25mg的抗病毒感化与TDF 300mg的抗病毒作用无显着不合;同TDF比拟病例均到达了非劣效性主要终点。 
 
起先,原研公司于2001年即带动了对该化合物的启迪;2004年因为“外部工程评价”,公司停掉了该项目(以为同Viread相比无上风);再6年后窜改初衷,公司颁发发现了替诺福韦艾拉酚胺(来抵当举世对Viread的专利搬弄);2011年的医学聚会会议上公开了2003年的钻研究竟;2016年11月获FDA核准上市(近10年FDA准许的独一治疗慢性乙型肝炎的新药),商品名为Vemlidy?。 
2017年欧洲肝病学会(EASL)更新《2017年欧洲肝病学会病例现实指南:HBV传染的贪图》,初次将TAF与ETV、TDF并列为医治慢性乙型肝炎的首选药物。2017年环球销售额1.22亿美元,2018年寰球发卖额3.21亿美元。 
2. 单药/复方~进入市场 
2015年,10mgTAF同150mg埃替格韦、150mg药物加强剂考西司他、200mg恩曲他滨组成复方,获FDA容许上市,用于医治成年天时体重至多25公斤儿童患者的HIV-1污染;TAF初度以药物成分进入市场。 
2016年,25mgTAF同25mg利匹韦林、200mg恩曲他滨组成复方,获FDA准许上市,用于12岁以上且未遭受过抗病毒治疗的HIV-1沾染者。 
2016年,25mgTAF同200mg恩曲他滨组成复方,用于治疗HIV-1感染的成人与青少年(≥12岁,体重≥35 公斤)患者。 
2016年,TAF以单药模式获FDA核准上市,用于慢性乙型肝炎成人沾染者的医治。 
2018年,10 mgTAF同800 mg达芦那韦、150 mg考西司他、200 mg恩曲他滨组成复方,获FDA准予上市,用于医治成年天时青少年患者(12岁及以上,体重最多40公斤)的HIV-1净化。 
2018年,25mgTAF同50 mg Bictegravir、200 mg 恩曲他滨组成复方,获FDA应允上市,准许用于治疗成人HIV-1净化。 
3. 专利数据统计 
吉祥德作为原研公司,对替诺福韦艾拉酚胺的专利要求,分袂恳请关心了其通式化合物、具体化合物、盐、制备法子与联结用药组合物,对该药物构成有层次的珍爱。频年来环球对替诺福韦艾拉酚胺的专利申请统计,见下图。 
 
?化合物专利(2001年,WO0208241A2) 
专利眷注了化合物替诺福韦艾拉酚胺及富马酸盐。爱惜领域不但席卷盐、互变异构体或游离碱及其通式化合物,还涵概其药物组合物和制备用于抗御或医治肿瘤或病毒性疾病的药物中的用途,其中病毒性疾病为HIV传染。中国的到期工夫为2021年7月;美国到期岁月为2022年5月(获患有291天延临时)。 
?晶型专利(2012年,201280039891) 
专利珍惜了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐及其晶体模式、组合物和用于医治HIV净化的用场。根据该专利申请文件记实,制备获得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐中非对映异构杂质去除至小于肇始浓度的1/10,与替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐相比,具有更强的杂质去除身手,何况展示出更好的化学与热力学执拗性。该专利要求的发明性在中国孕育发生争议,在实审阶段提出其不具备发现性于2016年12月2日被专利局反对,申请人在2017年3月提交复审乞求,目前处于复审阶段。PS:同族专利在美国、欧洲、澳大利亚、日本与韩国等国家和周边均已获得授权。 
?制备办法专利(分案号200410097845) 
专利珍爱了替诺福韦艾拉酚胺的制备方式,具体为权力要求1“一种使用烃氧基镁的法子,囊括将9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)或9-(2-羟基乙基)腺嘌呤(HEA)、烃氧基镁和被珍惜的对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯反应。”该专利要求于2008年获得授权,专利权限期至2021年7月20日。 
?关键两头体制备法子(要求号201280048965) 
专利关怀了替诺福韦艾拉酚胺枢纽中间体的制备门径,该两端体为最多90%非对映异构体纯的化合物。该专利要求文件中提供的方式可获得较高打造率,更易垄断,或运用资本与毒性更低。该专利申请于2017年获得受权。 
4. 海外注册机要统计 
经由过程同时搜寻“替诺福韦艾拉酚胺”和“磷丙替诺福韦”,数据展现:原研Gilead公司曾经以化药5.1类获批入口(并获患有海外优先审评);外洋药企对该种类的仿制,仅有规矩天晴药业小我株式会社、江西青峰药业有限公司2家公司以化药3类要求了ANDA。 
 
5. 小结 
综上:替诺福韦艾拉酚胺的推出,在药效及平安性的根基上,更多的为原研公司打造品线的更新换代;专利方面,晶型专利的复审让国外仿造企业看到了机会; 
仿造陈说,外洋只管仅有耿直晴和和青峰药业两家对该品种发展了注册通知,但许多企业的制作品已处于待申报形状;总而言之,替诺福韦艾拉酚胺从激进寄义上讲,毫不是劣药,但可否撼动恩替卡韦在海内乙肝市场的身分,还须要许多的铺垫! 
参考: 
1.药智数据 
2. 专利 
WO0208241A2/201280039891/200410097845/201280048965 
3. CNKI数据 
 
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