肺癌是环球最多见的癌症，每年约有180万新病例和160万患者死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）约占悉数肺癌病例的85%，常由烟草惹起的基因不稳固引发。NSCLC患者的规范治疗涵概多药化疗以医治已证实或隐蔽的转移性肿瘤，加之手术和/或放疗以医治原发性肿瘤。当然在过去三十年中，经过强化常规化疗药物失掉了一些医治进展，但更显然的改进笼统取决于注定新的医治策略。
近期，来自美国肯塔基大学马基癌症焦点的科学家们取患有突破性的发明，打算了一个长时间被科学遗忘的谜团——糖原代谢在细胞核中的劝化，并找到了一条医治NSCLC的荫蔽新阶梯：添加Malin（一种环型E3泛素连接酶）的品貌可恢复核糖原分解，从而增进组卵白乙酰化，低沉移植到小鼠体内的NSCLC细胞成长。关连研究于9月12日颁布在 Cell Metabolism 上 [1]。
图片来源：Cell Metabolism
文章第一作者 Ramon Sun 说：“核糖原起源在19世纪90年月被报道，但其在细胞代谢与疾病影响中的浸染始终难以捉摸。糖原是一种储存能量的分子，本研究证明了糖原代谢在调节癌症停顿方面的其他遵从。”
E3泛素毗邻酶Malin在体外已被证明能泛素化多种插足糖原代谢的卵白质，但其在体内的坚守还没有阐明。为了体味Malin在体内糖原代谢中的劝化，科学家们对两者开展了一系列研讨。
首先免疫组化到底显示，NSCLC细胞中出现核糖原积累，糖原阴性细胞核的数目比正常细胞添加了5倍以上（下图A–C）。而NSCLC构造中的Malin卵白比畸形布局减少了65%以上（下图D、E）。这提示Malin品貌与核糖原储蓄积累负干系。研讨还缔造高Malin mRNA解释与更好的保管率干系（下图F），表明Malin在NSCLC中具有必要的病例寄义。
图片起原：Cell Metabolism
思索到泛素化可以颠末促进泛素化蛋亮的卵白酶体寄托性降解或经由扭转其酶活性、分散伴侣或定位来影响卵白质的品貌或性能，科学家们若是NSCLC中Malin丰度的飞腾可经由进程最多一种泛素介导的蛋白质调治机制影响一种或多种糖原代谢酶，从而招致核糖原的积累。
为了考证这一点，他们筛选鉴定出了能够休养核糖原丰度的Malin底物——糖原磷酸化酶同工酶脑型（GPBB），并缔造Malin丰度的高涨会减少 GPBB 向细胞核的保送，招致糖原在细胞核中的堆集。
接着，他们进一步确认了NSCLC患者标本中可否有胞质 GPBB 储蓄积累。后果显示，与正常组织相比，癌机关中 GPBB mRNA 与卵白程度均显著升高（下图 D、E），并且 GPBB 在癌机关中主要具有于胞质，而在畸形构造中平均有12%定位于细胞核（下图 F、G）。
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鉴于以上征兆以及无比组卵白乙酰化是囊括NSCLC在内的多种癌症的特征，科学家们提出了另一个假如，即核糖原是一个独立于胞质有部分的碳库，为组蛋白修饰供应了独立于胞质代谢物的代谢底物。
Ramon Sun 说：“咱们开辟了一种新的核怪同性示踪武艺，联络高甄别率质谱武艺追踪核糖原代谢来考证这个假如。”经由一系列实验，他们证明了细胞核可以利用糖原作为卵白质乙酰化的底物本源，这些数据赞成Malin经由进程推动 GPBB 的核转移来管束核糖原潮解与组卵白乙酰化。
理清这一机制后，科学家首先研讨了核糖原分化在正常肺心思历程中的感召。执行下场显示，敲除Malin的细胞浮现为核糖原储蓄积累添加，组蛋白乙酰化减少，细胞增殖增多。这表明Malin对核糖原的休养染指了正常肺生理历程，破欠安这一进程将促进细胞增殖，而这正是与NSCLC相似的显明表型。
迄今为止，组卵白乙酰化异常被认为是由于组蛋白去乙酰化酶活性增长所致。经由压制该酶可添加组蛋白乙酰化，从而阻止NSCLC肿瘤成长，推动NSCLC细胞凋亡。
为了考据经过激活的糖原潮解增进组蛋白乙酰化是否有不异的功效，科学家们将3种NSCLC细胞（A549、H2030和H1299）打针到小鼠体内作为比较组，与3种NSCLC细胞和Malin过表述（Malin-OE）细胞共打针组对比显示，在3种NSCLC细胞系中Malin-OE都能明明高涨肿瘤的生长。
图片本源：Cell Metabolism
这些数据证实核糖原与NSCLC的成长速率添加有关，经由添加Malin的品貌可推进核糖原潮解，压制NSCLC的生长。
糖原在差距癌症中的劝化是一个幽默且火速进行的钻研畛域。这项钻研证明了核糖原代谢在为组卵白乙酰化提供底物中的作用，以及肺癌若何陵犯这一途径以推进肿瘤增殖。
鉴于小鼠移植肿瘤细胞成长的明显降服，该研究还提示核糖原代谢路径或可作为NSCLC新的医治靶点。
小结
领域：肺癌
杂志：Cell Metabolism
亮点：来自美国肯塔基大学马基癌症焦点的科学家们经管了一个百年谜团——糖原代谢在细胞核中的感导。他们证明E3泛素联接酶Malin可颠末推进 GPBB的核转移来推动核糖原分解，增长组卵白乙酰化，从而压榨NSCLC肿瘤生长。该研讨提醒核糖原代谢门路或可作为NSCLC新的治疗靶点。
关系论文：
[1] Ramon C. Sun, et al. Nuclear Glycogenolysis Modulates Histone Acetylation in Human Non-Small Cell Lung Cancers. Cell Metabolism (2019).
参考质料：
1# 100-year-old scientific mystery solved: Researchers discover role of nuclear glycogen in non-small cell lung cancers
