首款CD79b靶向抗体偶联物Polatuzumab vedotin药物解析

文章来源:健康时报 2019-08-13 20:14

【字号 打印分享收藏
作者:林下之风 
Polatuzumab vedotin于2019年6月10日获美国食物药品照管规画局(FDA)同意上市,商品名为Polivy?,与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少遭受过2次医治的复发性或难治性充溢性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)成人患者。该药物于2017年9月取得美国FDA冲破性疗法认定,于2016年12月失去医治DLBCL的孤儿药指定。Polatuzumab vedotin是首款CD79b 靶向抗体偶联物(ADC)。 
1、对付Polatuzumab vedotin 
 
图1.Polivy?的根抵信息 
Polivy?是一种靶向B细胞抗原受体复合物关连蛋白β链(CD79b)的ADC,由3个组分造成:(1)靶向CD79的重组人源化IgG1单抗Polatuzumab;(2)可裂解型linker,mc-vc-PABC(maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl);(3)小分子药物美女AE(单甲基奥瑞他汀E)。抗体和漂亮MMAE经linker共价偶联在半胱氨酰上,药物抗体比率(DAR)匀称为3~4。 
 
图2. Polatuzumab vedotin结构 
MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物,具有颇为有用的抗有丝团结感召,它通过阻断微管蛋白的聚合来打败细胞团结,实现抗肿瘤指标。因为美眉AE的毒性,它不克不及用作药物自己。在淋巴瘤细胞中,作为游离毒素的美眉AE其细胞毒性比多巴胺素10低200倍。美女AE分子高度执着,在血浆、肝溶酶体提取物或蛋白酶如组织卵白酶B中无降解迹象。在一些淋巴瘤、白血病与实体瘤病例试验中,美女AE表示出弱小的活性。MMAE的任事是长春花碱的200倍,长春花碱是另外一种医治霍奇金淋巴瘤的抗有丝豆剖药物。 
作为ADC的一一小块,漂亮MMAE与识别癌细胞的单抗毗邻,并特异性靶向癌细胞。Linker在细胞外液中波动存在,一旦ADC与抗原联络并进入癌细胞,linker被酶解,羁系出毒性漂亮MMAE,美眉AE便颠末按捺细胞豆剖来宏扬抗肿瘤活性。 
 
图3. 漂亮MMAE份子结构 
Polatuzumabvedotin是靶向CD79b蛋亮的抗体偶联药物,颠末破不佳B细胞破碎而发扬感导。小分子MMAE颠末linker附着于抗体上。抗体与CD79b分手,CD79b是一种B细胞特异性轮廓蛋白,是B细胞受体组成局部,在DLBCL患者中异常注解。与CD79b联结后,polatuzumab vedotin被内化,何况linker被溶酶体蛋白酶裂解从而监禁出MMAE。美女AE与微管卵白笼络,破不好微管网络结构,从而胁制细胞决裂并威逼细胞凋亡。 
 
图4.作用机理(图片来源于Internet) 
临床下场 
Polatuzumabvedotin的放慢获批是基于一项开放标签、多核心、随机II期病例研究GO29365(NCT02257567),当选的80名r/r DLBCL患者最多蒙受过1次医治,且不合用自体HSCT方案。将80名r/r DLBCL患者随机分为两组,组1(40人)承受苯达莫司汀+利妥昔单抗的标准医治,组2(40人)苯达莫司汀+利妥昔单抗+Polatuzumab vedotin治疗,21天为1个疗程,共6个疗程。研讨的主要终点是完全减缓率(CR)。 
结果显示:标准疗法组的CR为18%。而在Polatuzumabvedotin医治组,这一数字到达了40%,跨越两倍之高。 
其它,Polatuzumab vedotin治疗组的最佳总缓解率(BOR)为63%,明明高于规范治疗组的25%。在Polatuzumabvedotin医治组中取得部门或纯粹减缓的患者,有64%的缓解持续光阴逾越了半年,跨越一年的患者有了近一半(48%)。标准治疗组缓解继续工夫逾越半年的患者有只有3%,超越半年的患者为2%。Polatuzumab vedotin医治的减缓率远高出了标准疗法。 
60%的受试者孕育发生了老火不良反响,大多数由净化惹起。Polatuzumab vedotin带来的最思空见贯不良反应网罗中性粒细胞减少、周围精神病变、萎顿、血小板减少和发热。 
另外,尚有Polatuzumab vedotin的两项III期临床研究在进行或规划中,(1)钻研GO39942的方针是评价Polatuzumabvedotin联合R-CHP比较联合R-CHOP 用于治疗未曾接受医治的DLBCL患者的有效性;(2)研讨MO40598的指数是评价Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂用于医治R/R DLBCL的无效性与安然性。 
2、对付DLBCL 
DLBCL短长霍奇金淋巴瘤(NHL)最多见的内容,极具侵袭性。在美国每一年梗概有18000例DLBCL新起病例,占得比例新发B细胞NHL的22%。 
R-CHOP目前是DLBCL患者的一线尺度疗法,概略60%的患者得以治愈,笼统40%的患者进行成r/r DLBCL。自体造血干细胞移植(HSCT)+大剂量化疗是局部初次复发患者的规范二线疗法,可是其实不是悉数的患者都恰当HSCT疗法。对不切当HSCT的患者而言,目前暂无规范的治疗门径。而且,HSCT疗法的治愈率低于40%,复发率可达50%左右。疾病状况每复发一次预后更糟。现有两种常例的CAR-T疗法(axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel)可用于蒙受两次或两次以上医治后的r/r DLBCL患者,但因其毒性特征在DLBCL治疗方面具有局限性。于是,最多两次治疗失败或无奈承受CAR-T医治的DLBCL患者急需新的治疗决议。 
polatuzumabvedotin应运而生,与苯达莫司汀与利妥昔单抗联合,作为FDA应允的用于r/r DLBCL患者第一个与唯一的治疗方式,为这种患者带来了新的治疗抉择。 
3、靶点简介 
CD79b蛋白 
DLBCL 是一种B细胞恶性肿瘤。CD79b蛋白是一种B细胞皮相抗原,是B细胞受体(BCR)组成部门。B细胞抗原受体是一种多聚体复合物,席卷抗原特异性组分-外表免疫球卵白以及与表明免疫球蛋白非共价羁糜的卵白CD79a与CD79b。卵白CD79a与CD79b对B细胞抗原受体的表白和屈就化很须要,它们在B细胞潮解过程当中疏解,而且它们的结构仿佛不随免疫球卵白的同种型而更动。抗体与特同性抗原作用后,B淋巴细胞抗原受体将信号传到B细胞中,卵白CD79a与CD79b介导了旌旗灯号传导过程。 
CD79b蛋白几近在超越90%的B细胞NHL中表述。跟其他高度注解的B细胞外貌抗原纷歧样的是,CD79b与抗体会萃后被很快内吞并递送至溶酶体内。基于这一独特从命,CD79b成为靶向递送细胞毒性剂的荫蔽靶点,在非霍奇金淋巴瘤比喻布满性大B细胞淋巴瘤与滤泡性淋巴瘤等范围的药物开辟中具有特别需求的意思。其他,ADC药物与CD79b汇集后,药物对畸形细胞的浸染最小化,同时能使肿瘤细胞出世最大化。 
 
图5. B细胞外表的CD79b等(图片来历于基因泰克官网) 
微管卵白 
微管蛋白是组成微管的根基单位。微管是由α-与β-微管蛋白分子聚合而成的异二聚体,高度静态。微管蛋白经过调节蛋白微管羁糜至可溶性微管卵白与微管外观、解释微管蛋白亚型、微管蛋白润色等多种阶梯完成其服从多样化。微管在很多细胞历程中弘扬紧要劝化,包含染指细胞结构的保持、与微丝与两端丝一路形成细胞骨架,以及插手细胞有丝连合。于是,信息微管是一种十分重要的抗癌药物靶点,而且大量的微管活性化合物也正在启示中。 
多种药物可以与微管蛋白联络并窜改其拆卸本质,这些药物中的大少数是抗有丝分裂剂,它们经过榨取微管能源学进而胁制细胞增殖宏扬感召,并导致细胞程序性殒命。微管靶向抗有丝碎裂药物通常分为微管倔犟剂与微管去动摇剂两大类,例如用于治疗霍奇金淋巴瘤的长春花碱就是一种微管波动剂。 
 
图6. 微管蛋白及微管 
4、同靶点药物 
遏制当前(检索日期:2019年8月2日),除却已上市的Polatuzumabvedotin以外,仅有1款同靶点(Tubulin, CD79b)药物处于临床研讨。 
Iladatuzumabvedotin是一种靶向CD79b的抗体偶联药物,由3局部组成:(1)靶向CD79b的重组人源化IgG1单抗iladatuzumab;(2)裂解型mc-val-cit-PABC(maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl)linker;(3)微管打败剂MMAE。该药由罗氏研发,当前处于医治非霍奇金淋巴瘤的临床I期试验阶段。 
表1. 同靶点药物 
 
收拾整顿自药渡数据库 
5、已上市ADC 
ADC是一类高度靶向的生物制药,它将单克隆抗体通过linker与抗癌剂笼络,往后特异性靶向肿瘤细胞的皮相抗原。该类药物可将抗体高效、决意性靶向肿瘤细胞,使得抗体的癌细胞杀伤手段增强,且不杀戮健康细胞,医治的浑身毒性降低。当前已上市ADC详情见下表。 
Ado-trastuzumabemtansine(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)是一种HER2靶向单克隆抗体和微管抑制剂的偶联物,用于医治HER2阳性且此前至少遭受过曲妥珠单抗、taxane独自或联合医治的转移性乳腺癌。该药物还处于医治膀胱癌、头颈癌、宫颈癌等疾病的病例II期研究。 
Inotuzumab Ozogamicin由辉瑞公司和优时比联合拓荒,于2017年6月30日失去欧洲药物筹算局准许上市,后于2017年8月17日获美国FDA准许,2018年1月19日失掉日本医药品医疗东西阐发机构准许上市。2013年,Inotuzumab ozogamicin被欧洲药物治理局认证为医治急性淋巴细胞白血病的孤儿药。 
Gemtuzumab Ozogamicin于2000年5月17日失掉美国FDA准许上市,于2019年因为该药物可添加患者出生的风险从美国市场撤市。2017年9月1日,该药再次获取FDA的批准上市许可。 
表2. 已上市ADC一览 
 
DAR=药物抗体比率 
Linker 1=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid与3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide的缩合物 
Linker 2=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid与 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide的缩合物 
mc-val-cit-PABC=maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl 
MCC=4-[N-maleimidomethyl]cyclohexane-1- 
carboxylate 
美眉AE=单甲基奥瑞他汀E 
整理自药渡数据库 
罗氏(中国)投资有限公司在中国睁开Polatuzumab vedotin注射液的临床III期研究,拟用于治疗未经治疗的漫溢性大B细胞淋巴瘤。 
Gemtuzumab ozogamici在中国无病例研究机关,其他已上市ADC在中国的研发进度靠前。其中,Inotuzumab Ozogamicin在III期试验已完成,有望极快上市。 
表3. 已上市ADC在中国研发环境一览 
 
整顿自药渡数据库 
6、药渡概念 
非霍奇金淋巴瘤是最思空见贯的血液恶性肿瘤,清纯在美国2018年的新起病例就高达74680个,很有问题危及人类健康。抗体偶联是一种尤其有出息的行进抗肿瘤活性的办法,同时可削减满身性毒性。ADC已成为肿瘤学和血液学中一类弱小的医治药物。 
因此,制药公司理当增进在非霍奇金淋巴瘤-抗体偶联药物局限的研发投入,格外是针对CD79b靶点的药物,拓荒更多用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物,为这种患者供给更多的医治决议。国际这一靶点的研颁机关几近空缺,本土企业面临更大的机缘与搬弄。 
缩略语: 
 
首要参考质料: 
1. Shiori Hashimoto, etc. Alternative splicing of CD79a (Ig-a/mb-1) and CD79b (Ig+/B29)RNA transcription in human B cells. Molecular I妹妹mology, 1995, 32, 651-659. 
2. DornanD, etc. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-玉人AE,for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood, 2009, 114(13): 2721-9. 
3. PfeiferM, etc. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active indifferent molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia, 2015, 29(7): 1578-86. 
4. Mary Ann Jordan, Leslie Wilson. Microtubules as a targetfor anticancer drugs. Nature review, 2004, 4, 253-265. 
5. FDA官网 
6. 药渡数据库 
7. 基因泰克官网 
原问题:首款CD79b 靶向抗体偶联物在美上市,洋溢性大B细胞淋巴瘤患者的福音! 
 
Copyright © 1999-2016 HealthTimes All Right Reserved
温馨提示:如果您有任何健康问题均可到网上咨询,向全国专家提问!
本站信息仅供参考_不能作为诊断及医疗的依据 ┊ 本站如有转载或引用文章涉及版权问题_请速与我们联系