在动脉粥样硬化中 平滑肌细胞变身可阻止动脉斑块破裂

文章来源:健康时报 2019-08-13 20:09

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为了关心他人而旋转本人的身份,听起来像是漫画书里的“责任差人(vigilantes)”才会做的事故,但是,在一项新的钻研中,来自美国斯坦福大学医学院的钻研职员发现,动脉壁上的一组细胞正是多么做的。对于这些细胞而言,身份变化发生在一种称为动脉粥样硬化的疾病中。当动脉被脂肪、胆固醇与分子颗粒堆积在一路而形成的斑块堵塞时,这类疾病就发生了。相关钻研结果颁布发表在2019年8月的Nature Medicine期刊上,论文问题为“Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis”。 
 
图片来自Wikipedia/CC BY 3.0。 
动脉粥样硬化是一种影响心血管琐细的疾病。假定动脉粥样硬化发生在冠状动脉,其结果或是是心绞痛,或在更糟的状况下是心脏病发作。 
论文通信作者、斯坦福大学心血管医学教授Thomas Quertermous说道,“我们知道饮食不良和缺失流动等成份会招致动脉粥样硬化。可是,从分子角度来讲,人们并不晓得这种疾病的停留状况,也其实不晓得如何制止这类疾病。”他说,这项新研究朝着计划这个问题迈出了一大步。 
斑块在形成动脉的组织层内而不是在血管自身内部生长,从而导致血管变窄。太多的斑块扯破了结构,使得堆集的黏液弥漫血管内部。这导致血凝块,从而大要导致动脉壅塞并且每每导致心脏病发作。 
在患有动脉粥样硬化的人体中,造成动脉壁的细胞发生变动并侵入囊括斑块或病灶的部位,并形成喻为纤维帽(fibrous cap)的精力,这类纤维帽的感导有点像一个盖子,防止斑块破碎进入动脉。现今,Quertermous和他的同事们描述了这些发生变幻的细胞的身份,给出了对付斑块执拗性的关头看法,结果斑块刚强性决意了斑块盘据的也许性。这种纤维帽越强固,斑块就越强项,豆剖的兴许性就越小。 
这些研讨职员还判定出一个基因,它宛如是这些细胞发生转变的幕后推手。更需要的是,当他们钻研了人群畛域的基因组数据时,他们考查到在这个特定基因中具有更多活性的团体心脏发病风格险消沉。 
Quertermous说道,“从逻辑上讲,它更有心义---有助于形成纤维帽的细胞越多,阻止斑块团结的感导就越强,是以心脏病发作的风险就越小。” 
滑润肌细胞来营救 
在健康的前提下,形成动脉壁的腻滑肌细胞控制着血管的缩减与紧缩以调治血流和血压。但是当动脉中的斑块劈头劈脸形成时,滑润肌细胞劈脸迁徙。 
论文第一作者、斯坦福大学心血管医学讲师Robert Wirka博士说道,这些细胞理论上向斑块方向迁徙。让保持腻滑肌细胞身份的基因起头封锁,取而代之的是新的基因开启。就像克拉克-肯特(Clark Kent)变为超人一样,这些滑润圆滑肌细胞屏弃了它们的素日身份,变成了它们本人的一种豪杰版本---纤维肌细胞(fibromyocyte),这种新的细胞版本类似于成纤维细胞,即一种以它在结缔组织与胶原卵白发生发火中的感化而出名的细胞类型。这些纤维肌细胞随后在构成动脉斑块的胆固醇、脂肪与份子碎片上形成顾惜性的纤维帽。 
Quertermous说道,“这有点像伤口结痂。只要在这类状况下,这种结痂还能让斑块保持不乱。” 
科学家们曾经晓得平滑肌细胞在动脉粥样软化期间会发展自我改造,然而在此夙昔尚不明晰它们的新身份到底是什么。人们以为这些细胞也许具有无益的感召,但也猜测它们可以更换为死守失调的免疫细胞,从而促成炎症并使患疾病的状态丑化。 
为了弄清这些滑润圆滑肌细胞的意图,Wirka、Quertermous及其共事们在小鼠中使用了一种喻为谱系追踪的实验技术(lineage tracing),这种技术使得他们能够追踪特定细胞和来自这些细胞的细胞的下落。他们用一种特殊的化学物对小鼠的动脉滑润肌细胞发展符号,这类化学物在显微镜下让这些细胞发出红光。随后,在小鼠中迷惑动脉粥样硬化后,他们检查动脉中可否有滑润圆滑肌细胞迁移的迹象。他们考查到一些血色标识表记标帜的滑润肌细胞已从它们在动脉中的原始位子迁移到斑块中。 
新的地位,新的名字 
Wirka和Quertermous随后综合了动脉中的悉数细胞,分析了免疫细胞、滑润肌细胞、纤维肌细胞等细胞的齐集,并进行了基因诠释解析,以熟谙哪些基因在每一个细胞中“开启”。遵照基因告白阐发,迁徙到斑块中的血色符号的平滑肌细胞出现出新的外观。 
Quertermous说道,“这些细胞泛起出一种互换:与滑润圆滑肌细胞关连的基因活性形式减少了,与纤维肌细胞相干的基因活性添加了。绝不嫌疑,这些数据使得咱们能够将斑块中的这些特定细胞表征为已酿成纤维肌细胞的滑润圆滑肌细胞。”Wirka说道,值得当心的是,这些钻研人员不有发明平滑肌细胞变换为斑块不坚决的免疫细胞的证据,这就妄想了这个领域短暂存在的一个问题。 
今后,Quertermous与Wirka运用一种较量争论机建模门径将小鼠生物学与人类相干联起来。他们从遭受心脏移植的动脉粥样软化患者身上采集了布局样板。他们应用与在小鼠结构中运用的类似的单细胞基因表白方法阐发了来自人动脉的细胞。 
操纵来自地利小鼠动脉粥样硬化机关的数据,这种算计机建模方式正确地识别细胞类型,而与物种无关。必要的是,这些钻研人员发现了人动脉中出现的同样情景:平滑肌细胞在人类疾病期间也转变为纤维肌细胞。 
这类更动当面的基因 
Quertermous和Wirka致使更进了一步,鉴定出这个在动脉粥样硬化期间似乎驱动平滑肌细胞变卦为纤维肌细胞的基因。在Quertermous的早期钻研任务中,他发明了一个喻为TCF21的特定基因与一团体患冠状动脉疾病的风险有关。 
Quertermous说道,“不停以来,我的观点都认为TCF21在血管壁中被从头激活,何况是这类细胞类型变更的枢纽成分。” 
因此,他在动脉粥样软化的小鼠模型中测试了这一观念,让TCF21基因获取屈就并视察这能否加剧这类疾病。他与Wirka窥察到缺失TCF21的小鼠在整体上形成的纤维肌细胞较少,斑块中的纤维肌细胞较少,纤维帽较不坚忍。 
Quertermous与Wirka体现,TCF21或是有助于指导他们接纳新的冠状动脉疾病治疗方式。不外,他们闪现,在野着这个标的目的采取轨范从前,还需更多地领会TCF21以及它如何在份子水平上介导这种变动。Wirka说,“如今我们有充实的证据表明,腻滑肌细胞变更为纤维肌细胞的技能花样对于预防病例上寄义伟大的冠状动脉疾病极为重要,无非这种变幻的机会与水平兴许也很需要。” 
参照质料: 
1.Robert C. Wirka et al.Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0512-5. 
2.Identity-shifting cells protect against rupture in atherosclerosishttps://medicalxpress.com/news/2019-07-identity-shifting-cells-rupture-atherosclerosis.html 
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